Ulusal düzeyde 17α Hidroksilaz/17-20 liyaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazili olgularının tanı ve izlem özelliklerinin belirlenmesi



Description:

 Araştırma yürütücüsü: Prof. Dr. Zeynep ŞIKLAR

 ARAŞTIRMANIN DAYANAKLARI VE GEREKÇESİ:

 17α Hidroksilaz/17-20 liyaz eksikliği otozomal resesif geçişli, sitokrom p450 c17’yi kodlayan CYP17A1 genindeki biallelik mutasyonlar sonucu oluşan bir sorun olup, konjenital adrenal hiperplazi (KAH) nin nadir bir nedenidir. Tüm KAH formlarının %1’ini oluşturur ve insidansı 50000 yenidoğan bebekte birdir.  Normalde steroid biyosentezinde yer alan pregnanolon ve progesteron önce 17 α hidroksilli formlarına; sonrasında da 17 hidroksilaz/17-20 liyaz reaksiyonu ile DHEAS ve androstenediona dönüşür.  CYP17A1 mutasyonu sonucu enzim aktivasyonunun olmaması kortizol ve cins steroidlerinin üretiminin azalmasına yol açar. Bu durum enzimatik bloğun üzerindeki mineralokortikoid etkili öncüllerin (pregnanolon, progesteron, 11DOC, cortikosteron)  artışı ile birliktedir.

Mineralokortikoid öncüllerin artışı klinik olarak hipertansiyon ve hipopotasemi gelişimine neden olur. Androjen ve östrojen yapımının yetersiz olması ile puberte bulgularının başlaması ve ilerlemesinde yetersizlik gözlenir. DHEAS üretimindeki yetersizlik ile pubarşın oluşumunu da engelleyecektir.

Enzim eksikliğinin derecesine bağlı olarak 46,XY bireylerde dış genital yapı virilizasyonunda yetersizlik gözlenir.  Klinik olarak kuşkulu genital yapı, tam eksiklikte dişi fenotip vardır. ACTH artışına bağlı hiperpigmentasyon gözlenir.

 CYP17A1 geninde günümüze kadar nokta mutasyonları, küçük delesyon/insersiyon, duplikasyon, çerçeve kayması, büyük delesyon olmak üzee 100 üzerinde mutasyon saptanmıştır. Bazı ülkelerde belirli mutasyonlar daha ağırlıklı olarak görülmekle birlikte henüz fenotip-genotip ilişkisi net olarak ortaya konulmamıştır. Aynı mutasyona sahip bireylerde dahi farklı fenotipler görülebilmektedir.

 17α Hidroksilaz/17-20 liyaz eksikliği sıklıkla erken yaşlarda tanınamamakta, puberte gecikmesi, primer amenore, hipertansiyon vb bulguları ile geç yaşlarda değerlendirilmektedir. Tedavi olguların bireysel özelliklerine göre düzenlenmekte, steroid replasmanı, puberte indüksiyonu, antihipertansif tedavi uygulanmaktadır. 46, XX olgular genellikle puberte gecikmesi, primer amenore bulguları ile başvururlar. Kısmi enzim eksikliği olan 46, XY bireyler kuşkulu genital yapı bulguları ile erken yaşlarda karşımıza gelebilirler.  Komplet enzim eksiklikli 46,XY olgular ise sıklıkla dişi fenotip ile ve puberte  bulgularında gecikme yakınması ile geç başvurmaktadir. Bu olgular dişi yetiştirilmekte, gonadektomi ve östrojen replasmanı verilmektedir. 

 Hastalarda ek olarak cins steroidlerinin üretim yetersizliğine bağlı osteoporoz, uzun süre hipertansiyon varlığı ile son organ hasarı, hipertansif retinopati, kardiyovasküler sistem üzerinde olumsuz etkiler gibi sorunlar da saptanmaktadır. Göz ardı edilebilen ek sorunlar da yaşam kalitesini olumsuz etkilemektedir.  Geç tanının, cinsiyet seçiminin, tedavi ve girişimlerin getirdiği psikolojik etkilenim de önemli ve izlenmesi gereken sorunlardandır.

 17α Hidroksilaz/17-20 liyaz eksikliğne sahip olgularda ayrıca final boy ile ilgili veriler azdır. Bu olguların, genellikle cins steroidlerindeki eksiklik sonucu epifiz kapanmasındaki gecikme ve kemik yaşındaki gerilik nedeniyle, uzun boylu veya normal olması beklenir. Bir olgu serisini içeren yayında final boya ulaşan olguların içinde kısa boylu olan olgu da bildirilmiş, nokta mutasyonu olan olgularda boyun daha az etkilendiği belirtilmiştir. Genetik özelliklerin yanı sıra tanıdaki boy, kemik yaşı ve hedef boy, uygulanan tedavi ile final boy arasındaki ilişkinin  ortaya konulması için net verilere gereksinim vardır.

17α Hidroksilaz/17-20 liyaz eksikliğinin tanı ve izleminde bazı güçlükler vardır:

  • Nadir görülmesi ve kuşkulu genital yapıya sahip 46,XY bireylerde tanı daha çabuk olmakla birlikte, özellikle kızlarda klinik bulgularının gözden kaçabilmesi, bazı olgularda tanının gecikmesine neden olabilmektedir.
  • Genotip ve fenotip korelasyonunun tam olarak ortaya konulamamıştır.
  • Ulusal düzeyde sıklığı tam olarak bilinmemektedir.
  • Sürrenal kortizol üretiminin derecesinin saptanması, pubertal indüksiyona verilen cevap, final boyları, hipertansiyon, osteoporoz gibi eşlik eden izlem sorunlarının belirlenmesi ve yönetimi konusunda net veri gereksinimi bulunmaktadır.

ARAŞTIRMANIN AMAÇI:

Bu çalışmada.

  

  • Ulusal düzeyde 17α Hidroksilaz/17-20 liyaz eksikliğine sahip olguların klinik ve laboratuar özelliklerinin ortaya konulması, tanısal özelliklerinin belirlenmesi,
  • Mutasyon analizi sonuçlarına göre genotip ve fenotip korelasyonunun ortaya konulması,

Olguların izleminde karşılaşılan zorlukların belirlenmesi ve  yönetimi konusunda veri elde edilmesi amaçlanmıştır.

 

YÖNTEM:

 Klinik ve laboratuar bulguları ile 17α Hidroksilaz/17-20 liyaz eksikliği düşünülmüş ve genetik olarak tanı almış tüm olan olgulara bir veri tabanı aracılığı ile değerlendirilmesi hedeflenmiştir. Klinik olarak ikincil cins özelliklerinin ortaya çıkmaması, pubertenin gecikmesi, pubertenin ilerlememesi, 46, XY olgularda yetersiz dış genital yapı virilizasyonu varliği, hipertansiyon, hiperpigmentasyon bulgularının varlığı sorgulanacaktır.  Laboratuar olarak  “düşük kortizol ve aldosteron, baskılı PRA, artmış gonadotropinler ve progesteronun yanısıra cins steroid üretiminin olmaması”  17α Hidroksilaz/17-20 liyaz eksikliğini destekleyen bulgulardır. CYP17A1 gen analizinde mutasyon saptanması tanıyı kesinleştirmektedir.

 Olguların dosya verilerinden aile öyküleri (etkilenmiş birey, akrabalık), tanı anındaki başvuru yakınmaları ve klinik bulguları (antropometri, puberte özellikleri, TA, kuşkulu genital yapı, hiperpigmentasyon) belirlenecektir. Laboratuar verilerinden (ACTH, kortizol, , LH, FSH, testosteron, Estradiol, PRA, Aldosteron, progesteron, 17OHP, 11-DOC, DHEAS, ACTH uyarı testi, elektrolitler), karyotip, CYP17A1 mutasyon özelliği, kemik yaşı,  kızlarda pelvik ultrason sonuçları belirlenecektir.

 Tedavi ve izlem bulguları olarak aldığı tedavi/ler, steroid replasman başlama yaşı, pubertal replasman özelliği, hipertansiyon varsa ilgili özellikler (antihipertansif alımı, son organ etkilenim varlığı), psikososyal değerlendirme ve yetiştirildiği cinsiyet, osteoporoz denetimi, dişi yetiştirilen 46,XY olguda gonadektomi varlığının kaydedilmesi istenecektir. Ayrıca olgunun son durumu ile ilgili bilgiler (antropometri, puberte, TA, laboratuar veriler, izlemdeki ek sorunlar) değerlendirmeye alınacaktır.

 Yapılacak çalışma, ulusal düzeyinde Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Derneğine üye olan ve “17α Hidroksilaz/17-20 liyaz eksikliği” tanısı almış olan olguları bulunan merkezlere davetiye gönderilerek yapılacaktır. Gönüllülük temel alınarak, olgusu bulunan merkezler çalışmaya katılacaklardır. Tüm veriler bir olgu kayıt formuna işlenecek ve çalışma bitiminde değerlendirilecektir.

 Çalışma grubundaki gönüllülerin araştırmaya dahil edilme ölçütleri:

  1. Başvuruda 0-18 yaş aralığında olan olgular
  2. Klinik ve laboratuar bulguları ile 17α Hidroksilaz/17-20 liyaz eksikliği tanısı almış olgular
  3. Genetik olarak mutasyonu saptanmış olan tüm olgular

Çalışma grubundaki gönüllülerin araştırmadan hariç tutma ölçütleri :

17α Hidroksilaz/17-20 liyaz eksikliği dışı konjenital adrenal hiperplazi tanısı almış olması

 

Çalışmanın etik onayı: Alınmıştır (AÜTF İnsan araştırmaları etik kurulu onay no: İ2-131-21)

 Verilerin yazım aşamasında tüm CEDD-NET veri tabanı üzerinden olgu veri girişi yapılan tüm merkezlerdeki Çocuk Endokrinoloji uzmanları yazar olarak yer alacaktır. Toplam olgu sayısının %5’inden fazla veri girişi yapan merkezler daha fazla yazar ile yer alabileceklerdir.

  

 



Instructions:

 


Project Admins:

  • Zeynep Şıklar


Project start - end date: 01/11/2021 - 01/11/2022