11-Beta Hidroksilaz Eksikliğine Bağlı Konjenital Adrenal Hiperplazili Çocuk ve Adolesan Hastaların Demografik, Klinik, Hormonal ve Genetik Özellikleri



Description:

11-beta Hidroksilaz eksikliği en sık görülen ikinci konjenital adrenal hiperplazi formudur. Tüm konjenital adrenal hiperplazili olguların %5-8’ini oluşturur ve görülme sıklığı 1:100000 kadardır. Ülkemizde yapılan çalışmalarda tüm olgular içinde 11-beta Hidroksilaz eksikliği %13,5-16 olarak bildirilmiştir.

Hastalık otozomal resesif geçişlidir. 11-beta Hidroksilaz enzimin 2 izoenzimi vardır. CYP11B1 geni tarafından kodlanan enzim zona fasikülata tabakasında kortizol üretiminde, CYP11B2 geni tarafından kodlanan zona glomerüloza tabakasında aldosteron üretiminde görevlidir. 11-beta hidroksilaz eksikliğinde, 11 deoksikortizol kortizole ve deoksikortikosteron (DOC) kortikosterona dönüşemez ve kortizol ve kortikosteron sentezi bozulur. Yetersiz glukokortikoid yapımı ACTH artışına, 11 deoksikortizol ve deoksikortikosteron gibi öncül maddelerin birikimine neden olur.  Deoksikortikosteron ve bunun asetat türevi (DOCA) aldosterona göre daha zayıf mineralokortikoid özellik gösterirler. Ancak fazla miktarda birikmeleri sodyum ve su tutulmasına ve hipertansiyon ve plazma renin aktivitesinde baskılanmaya neden olur. Ayrıca, kortizol biyosentezinde blokaj sonucu steroid öncü madde birikimi ve bunların da seks hormonu sentezine girmesi, bu hastalıkta hiperandrojenizm bulgularının belirgin bir özellik olarak ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Kızlarda virilizasyon ve kuşkulu genital görünüm gelişmekteyken, erkeklerde izoseksüel puberte prekoksa yol açmakta ve tüm hastalarda hızlı bir somatik büyüme ve erken epifiz kapanması, sonuçta tedavi edilmeden bırakılırsa kısa final boy ile sonuçlanmaktadır. Tedavi edilmemiş kadınlarda ek fenotipik özellikler; hirsutizm, akne, menstrual düzensizlikler ve fertilitede azalmadır. Ayrıca, androjen fazlalığı belirtileri ile başvuran, 11 beta hidroksilaz eksikliğinin geç başlangıçlı formu olan hastalar da bildirilmiştir. Yenidoğan döneminde hafif tuz kaybının olması ve mineralokortikoid etkiye böbreklerdeki reseptörlerde fizyolojik direnç nedeniyle hipertansiyon görülmeyebilir. Artmış bazal DOC ve 11-deoksikortizol düzeyleri yanında baskılanmış renin düzeyi tanıda faydalı bulgulardır. ACTH uyarısı ile DOC ve 11-deoksikortizol düzeylerinde anormal artış saptanır. Bu hastalarda steroid tedavisi ile ACTH’nın ve mineralokortikoid üretiminin baskılanmasına rağmen tansiyon yüksekliği devam etmekte ve hidrokortizon yanında hipertansiyon için de ilaç kullanılması gerekmektedir.

Kromozom 8q21-22 üzerinde kodlanan CYP11B1 ve CYP11B2 genleri %95 homoloji göstermektedirler. Bugüne kadar çoğu missense tipte olmak üzere 131 farklı CYP11B1 inaktive edici mutasyonu tanımlanmıştır.  Bu mutasyonların çoğu klasik 11 beta hidroksilaz eksikliği fenotipine neden olmaktadırlar.

Bu çalışmada, 11-beta hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi tanısı almış çocuk ve adolesanlarda hastalığın demografik ve genetik özelliklerinin belirlenmesi ve hastaların tanı dönemlerindeki ve uzun dönem klinik ve hormonal özelliklerinin araştırılması amaçlanmaktadır.

Çocuk endokrinoloji kliniklerinde izlenmekte olan ve tanı, tedavi, izlem verileri bulunan 11 beta hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi tanılı olguların; başvuru yaşları, şikayetleri, cinsiyetleri, doğum ağırlıkları, ebeveyn akrabalık durumları, ailede benzer hastalık öyküleri, tanıdaki antropometrik verileri (boy, vücut ağırlığı, vücut kitle indeksi) ve fizik inceleme bulguları, laboratuar verileri (ACTH, kortizol, 11 deoksikortizol, 17 hidroksi progesteron, 1,4 delta androstenedion, FSH, LH, E2, total testosteron, progesteron, glukoz, sodyum, potasyum, renin, aldosteron, iç genital yapı ultrasonografik görüntüleme, varsa ACTH uyarı testi sonuçları, kromozom analizi), tanıda aileye belirtilen cinsiyet, çıkartılan kimlik ile olgunun cinsiyet uyumu, tanıda adrenal kriz tedavisi alıp almama durumu, izlemdeki tedavi dozları, metabolik kontrol durumları, yıllık uzama hızları, puberte prekoks tanısı ile ek tedavi gerekip gerekmediği, laboratuvar verilerinin antropometrik veriler ile uyumu, düzeltici operasyon geçirip geçirmedikleri, final boya ulaşan olguların final boylarının ebeveyn boyları ile uyumu, izlemde hastalığa ve tedaviye bağlı komplikasyonların (obezite-hipertensiyon-dislipidemi-boy kısalığı-depresyon) durumu, genetik cinsiyet ve yetiştirilen cinsiyet farklı olguların durumu, hastalığa ve tedaviye bağlı olmayan ek hastalıkların varlığı çalışmada bakılacak birincil sonuç değişkenleri olarak belirlenmiştir.



Instructions:

11 beta hidroksilaz eksikliği olan olgularda tanı ve tedavinin izlemi, ilaç dozlarının uygun şekilde ayarlanması, hem boy, hem ergenlik için, hem de hasta ve ailenin psikolojik sağlığı için önemlidir.  Bu nedenle olguların izlemlerinin derlenmesi önemli tespitler ve bilgiler sağlayacaktır. Ayrıca, bu çalışmanın sonucunda elde edilecek verilerle 11 beta hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazisi olan hastaların tanı ve klinik izleminde kullanılacak en doğru biyokimyasal test ve tedavi stratejileri geliştirilebilir.  Benzer şekilde hastalığın yenidoğan taraması için biyokimyasal ve/veya moleküler testlerin uygulanmasını sağlayabilir. Dahası, bu çalışmanın genetik sonuçları ülkemizde moleküler tarama stratejilerinin de oluşturulmasına katkıda bulunabilir.

Çalışmaya 11-beta hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi tanısı almış hastalar dahil edilecektir. Bu hastalar endokrin polikliniklerinde düzenli olarak izlenmektedirler. Hasta verileri retrospektif olarak dosyalarından sağlanacaktır. Çalışmanın çok merkezli olarak yürütülmesi planlanmıştır. Veri formunun bilgisayar ortamında oluşturulmasında ÇEDD-Net desteği alınması için Çocuk Endokrin ve Diyabet Derneğine başvurulması planlanmıştır. Çalışma için etik kurul onayı: Hitit Üniversitesi Girişimsel Olmayan Araştırmalar Etik Kurulundan alınmış ve etik kurul onayı ekte sunulmuştur. Çalışmaya katılacak merkezler veri girişi öncesi kurum izni alacaklardır.

Çalışma bitiminde bu çok merkezli çalışmaya katılan merkezlerin etik kurula bildirileceği Hitit Üniversitesi Girişimsel Olmayan Araştırmalar Etik Kuruluna belirtilmiştir.

Çalışma bitiminde çalışmaya dahil edilen toplam olgu sayısının %10 ve üzerinde vaka giren merkezlere her %10 için bir isim hakkı verilecektir.


Project Admins:

  • Semra çetinkaya
  • Havva Nur Peltek kendirci


Project start - end date: 01/07/2019 - 01/07/2020