Karyotipinde Y Kromozomu Taşıyan Gonad Disgenezisi Olgularında Klinik, Fenotipik, Genetik ve Gonadal Özellikler ile Germ Hücreli Tümör Riskinin Değerlendirilmesi (Olgu Rapor Formu)



Description:

Bipotansiyel gonadın testise farklılaşması cinsiyet kromozomları ve otozomal kromozomlar üzerinde bulunan genler (SRY, SF1, WT1, SOX9, GATA4, Fgf9, MAP3K1, DHH, v.b) tarafından kontrol edilmektedir. Bu genlerdeki mutasyonlar veya cinsiyet kromozomlarındaki sayısal (mozaik) ve yapısal anormallikler gonad gelişim bozuklukları (gonad disgenezisi) ile sonuçlanmaktadır. Karyotipinde Y kromozomu taşıyan gonad disgenezilerinin 20.000 doğumda bir görüldüğü tahmin edilmektedir.  Gonad disgenezileri gonadın farklılaşma kusurundaki ağırlığa göre tam ve kısmi gonad disgenezileri olarak sınıflandırılır. Tam gonad disgenezilerinde streak (bant) gonadlar hemen hiç fonksiyon göstermez, iç ve dış genital yapılar tamamen kız fenotipinde olup, temel başvuru şikayeti pubertal dönemde sekonder cinsiyet özelliklerinin gelişmemesi veya primer amoneredir. Kısmî gonad disgenezilerinde ise disgenetik gonadlar kısmen fonksiyoneldir, dış genital yapı kuşkuludan normal erkek fenotipine kadar heterojen bir klinik tablo gösterebilir. Literatürde, Y kromozomu taşıyan gonad disgenezilerinin etyolojik nedenlerini ve genotip-fenotip ilişkisini araştıran kapsamlı bir çalışmaya rastlanmamıştır. Mevcut araştırmalar olgu raporları veya birkaç olgu serisinden ibarettir. Çok merkezli yürütülecek bu çalışmamızda, geniş bir hasta grubuna ulaşılarak gonad disgenezilerin etyolojik nedenlerinin, genotip ve fenotip ilişkisinin değerlendirilmesi birincil amacımız olarak planlanmıştır.

Karyotipinde Y kromozom taşıyan gonad disgenezilerindeki en önemli sorunlardan birisi gonadal germ hücreli tümör riskinin yüksek olmasıdır.  Bu risk, Y kromozomu üzerinde bulunan gonadoblastom bölgesindeki TSPY geni ile ilişkilidir. TSPY bir protoonkogen olup, normal testis dokusunun fonksiyonu için gerekli iken, disgenetik ve streak gonadda aşikar ekspresyonu onkojenik etki göstermektedir. Bu özellik, karyotipinde Y kromozomu taşıyan gonad disgenezilerinde germ hücreli tümör riskini %3-60 oranında artırmaktadır. Tümör riskini belirleyen faktörler gonad gelişim bozukluğunun etyolojisi, gonadın morfolojik yapısı, gonadın lokalizasyonu ve hastanın yaşı olarak bildirilmektedir. Gonad disgenezilerinde en sık tip 2 germ hücreli tümörler [gonadoblastom, disgerminom, seminom, teratom, koryokarsinom, embriyonel karsinom, endodermal sinüs tümörü] görülmektedir. Yüksek malignite riski bulunan bu olgulardan tam gonad disgenezilerinde gonadlar fonksiyonsuz, iç ve dış genital yapı ise tamamen kız fenotipinde olduğundan tanı anında profilaktik gonadektomi kabul gören yaklaşımdır. Bununla birlikte, erkek cinsiyette yetiştirilmiş, fenotipi kuşkulu veya erkek görünümde olan kısmî gonad disgenezilerinde gonadlar kısmen fonksiyonel ve gonadal tümör riski tam gonad disgenezisine göre daha düşük oranlarda bildirildiğinden profilaktik gonadektomi kararı halen tartışmalı bir konudur. Literatürde, Y kromozomu taşıyan gonad disgenezilerinde malignite oranları ve germ hücreli tümör tiplerinin değerlendirildiği geniş kapsamlı üç çalışma mevcuttur. Ancak, tamamı tek merkezli olan bu çalışmaların hiçbirinde gonadektomi kararı için objektif kriterler veya net bir akış şeması ortaya konamamıştır. Bu çalışmamızda, çok merkezli katılım ile daha geniş bir hasta serisine ulaşılması hedeflenerek karyotipinde Y kromozomu bulunan gonad dizgenezilerinde gonadal malignite oranlarının ve tiplerinin belirlenmesi; ayrıca yüksek riskli hastaların belirlenmesi için matamatiksel bir risk skorlamasının geliştirilmesi de amaçlanmıştır.
Bu amaçlara ulaşmak için, Türkiye’deki Çocuk ve Erişkin Endokrinoloji Kliniklerinde Y kromozomu taşıyan gonad disgenezisi tanısı ile takip edilen olguların verilerinin geriye yönelik web tabanlı bir veri kayıt formu oluşturularak elde edilmesi amaçlanmaktadır.  Çocuk ve Erişkin Endokrin klinikleri çalışmaya elektronik posta yolu ile davet edilecektir. Çalışmaya dahil edilmesi planlanan minumum hasta sayısının 100 olması planlanmaktadır.

Gönüllülerin cinsiyeti ve yaş aralığı
Yaş sınırlamasına bakılmaksızın, gonad farklılaşma kusuru (kısmi veya tam gonad disgenezisi) nedeni ile cinsiyet gelişim bozukluğu tanısı alan ve karyotipinde Y kromozom materyali taşıyan erkek, kuşkulu ve kız fenotipinde olan tüm olgular çalışmaya dahil edilecektir.

Çalışmaya alınma kriterleri:
Y kromozom materyali taşıyan gonad farklılaşma kusuru olan olgular
Bu kapsama;

  • 46, XY tam veya kısmî gonad disgenezisi
  • Karma (mix) gonad disgenezisi (45,X/46, XY, 45,X/46, XX (Y+), v.b)
  • Ovostestiküler CGB (46, XX (Y+); 46, XY; 46, XX/46, XY)

Çalışma alınmama kriterleri:
  1. Konjenital adrenal hiperplazi tanısı alan olgular (17-alfa hidroksilaz, 3-beta hidroksisteroid dehidrogenaz, STAR, p450scc)
  2. 5-alfa redüktaz tip 2 eksikliği
  3. Tam veya kısmi androjen duyarsızlık sendromu,
  4. 17-beta hidroksisteroid dehidrogenaz tip 3 enzim eksikliği
  5. Leydig hücre hipoplazisi (LH reseptörün inaktive edici mutasyonu)
  6. Veri kayıt formları eksik olan olgular.



Instructions:

“Karyotipinde Y Kromozomu Taşıyan Gonad Disgenezisi Olgularında Klinik, Fenotipik ve Genetik Özellikler ile Germ Hücreli Tümör Riskinin Değerlendirilmesi” başlıklı çalışmada 1 yıl süreyle hasta kabulü devam edecektir. Kesin sayı öngörülememekle birlikte çalışmada minumum 100 hastaya ulaşılması hedeflenmiştir. Bu süre içerisinde 20’den az vaka girişi saptanması durumunda 1 yıl ek süre istenecektir. Bu süre içerisinde minumum sayıya ulaşılmaz ise çalışma sonlandırılacaktır.

Her araştırmacı sadece kendi hastasını görebilecektir. Çalışmaya dahil edilecek kesin sayı öngörülememekle birlikte, çalışmada toplamda en az 100 hastaya ulaşılması hedeflenmektedir. Çalışmadaki toplam hasta sayısının % 5 veya üzeri sayıda hasta kaydeden katılımcılar otör olacak, %5’in altında hasta kaydeden katılımcılar ise “Karyotipinde Y Kromozom Taşıyan Gonad Disgenezisi Olgularında Klinik, Fenotipik, Genetik Özelliklerinin ve Germ Hücreli Tümör Riskinin Değerlendirilmesi” adlı yayının sonunda liste olarak verilecektir. Sıralama hasta sayısına göre yapılacaktır.

Hasta girişi için gerekli açıklamalar:


-ÇEDD-NET sitesine girin (http://cedd.saglik-network.org/)
-“Ongoing Projects” bölümünden söz konusu çalışma tıklanarak çalışmanın sayfasına gidebilirsiniz
.
-Çalışmanın sayfasında “Apply” tıklayarak çalışmaya katılım talebinizi iletiniz.
-Talebiniz onaylanınca çalışma, “My Projects” bölümünde görünür hale gelecektir.
-Çalışmanın sayfasındaki “Add Patient” tıklanarak çalışmaya girebilirsiniz.




-Çalışma sayfasına girdikten sonra hasta kaydınızı yapabilmek için "Add Patient” tıklayınız.
-Hasta kaydı için “Patient Information”, “Laboratory Results” ve “Treatment and Follow-up” olmak üzere üç sayfanın doldurulması gerekmektedir
.
-Kırmızı yıldız ile işaretli alanların doldurulması zorunludur.


Project Admins:

  • -Gonul Catlı-


Project start - end date: 13/04/2018 - 13/04/2019